Njohje ndërkombëtare për ZMC për kërkimet shkencore mbi rastet negative më të shpeshta kardiake dhe cerebrovaskulare tek pacientët dhe ilaçin Clopidogrel

26 Nëntor, 2019

Më 21.10.2019 Zan Mitrev Clinic mori një publikim të ri me temë The AKR1D1*36 (rs1872930) Allelic Variant Is Independently Associated With Clopidogrel Treatment Outcome.

Kjo vepër origjinale e jona është botuar në revistën prestigjioze Dove Press Journal: Pharmacogenomics and Personalized Medicine. Ky studim u pranua dhe u prezantua nga ekipi i Zan Mitrev Clinic në Kongresin Ndërkombëtar të organizuar nga Shoqata Evropiane e Kardiologjisë (ESC European Society of Cardiology) e mbajtur këtë vit në Paris. Ekipi që përgatiti këtë punim ishte i përbërë nga Dr. Petar Ugurov, i cili mori pjesë si mjek klinik, Dr. Rodney Rosalia, përgjegjës për kërkimet shkencore në Zan Mitrev Clinic, dhe docent dr. Aleksandra Kapedanovska Nestorovska nga Fakulteti Farmaceutik në Universitetin “Sv. Kiril i Metodij” në Shkup.

Dr. Petar Ugurov i përgjigjet disa pyetjeve në lidhje me këtë hulumtim të bërë në klinikën tonë dhe rëndësinë e zbatimit të tij kur bëhet fjalë kryesisht për sigurinë, shëndetin dhe shërimin e shpejtë dhe të sigurt të pacientëve.

Cili ishte qëllimi i fillimit të këtij studimi në terren dhe cili është ai që e bën këtë studim kaq specifik dhe domethënës?

Dr. Ugurov: Qëllimi i studimit tonë ishte të rishikojmë në mënyrë retrospektive polimorfizmin gjenetik te pacientët me stent koronar të vendosur ose bajpase periferike për të cilët kanë shenja treguese se duhet të marrin Clopidogrel dhe të shikohet lidhja e polimorfizmit AKR1D1 * 36 me incidencën e ngjarjeve negative kardiake dhe cerebrovaskulare tek pacientët të cilët përdorin Clopidogrel. Ne kemi zhvilluar një punë origjinale për të cilën mund të krenohemi dhe, dhe para së gjithash ajo që është më e rëndësishme, të kontribuojmë në pasurimin e të menduarit shkencor, si dhe në përmirësimin e statusit të pacientit dhe zvogëlimin e rrezikut të MACCE, ose më saktë ngjarjet më të zakonshme të pafavorshme kardiake dhe cerebrovaskulare tek pacientët.

CLOPIDOGREL është një nga ilaçet më të përdorura anti-inflamatore që është përdorur gjerësisht për kushte të tilla si sindromi akut koronar, infarkti, vendosja të stentit, bypass, etj. Gjatë të cilave hulumtimet tregojnë se tek pothuajse 30% e pacientëve të cilët e përdorin atë kanë rezistencë të paracaktuar gjenetike  që do të thotë se ilaçi nuk funksionon apo reagon.

 Si lindi idea për fillimin e këtij studimi?

Dr. Ugurov: Në Mars 2010, FDA (Administrata amerikane e ushqimit dhe ilaçeve) dha një paralajmërim për Clopidogrel:

-Paralajmërim për reduktimin e  efikasitetit tek pacientët të cilët janë metabolizues të dobët nga Clopidogrel. Kjo do të thotë që metabolizuesit e dobët nuk e shndërrojnë në mënyrë efektive Clopidogrel në formën e tij aktive në trup.

Sipas hulumtimeve të bëra në klinikën tonë, tek pacientët me stent të implantuar, jo vetëm që ilaçi nuk reagon në përmirësimin e shëndetit të tyre, por ata kanë 8 herë më shumë gjasa ta bllokojnë atë në rast se përdorin CLOPIDOGREL.

Kjo ishte një arsye mjaft e mirë për të menduar dhe zbuluar mënyra në të cilat ne mund t’i ndihmojmë pacientët tanë, duke i mbrojtur ata nga sëmundjet e reja kardiake ose cerebrovaskulare.

Me hapjen e laboratorit gjenetik në ZMC tashmë na është dhënë mundësia për të shqyrtuar dhe kuptuar problemet tek ata pacientë të cilët marrin terapi anti-inflamatore, ndërkohë që ilaçet nuk japin efekt dhe fatkeqësisht këta pacientë nuk mund të testoheshin më parë për ndjeshmërinë e tyre gjenetike.

A mund të na tregoni diçka më shumë rreth këtij studimi?

Dr. Ugurov: Me fillimin e studimeve gjenetike tek pacientët me terapi anti-inflamatore me CLOPIDOGREL ka treguar se polimorfizmi gjenetik i enzimës CYP2C19 është një nga mekanizmat e mundshëm për zvogëlimin e efektit antiagregat të Clopidogrel-it.

Sidoqoftë, polimorfizmi i njohur CYP2C19 nuk jep një përgjigje të plotë për të gjitha dallimet ndërindividuale të vëzhguara dhe fenotipet e lidhura me Clopidogrel-in. Si rezultat I kësaj kemi supozuar se janë të përfshirë faktorë (gjenetikë) të tjerë të rrezikut.

Studimet e fundit tregojnë një rol të supozuar për gjenin AKR1D1 10-12 si një rregullator trans-gjenetik i rrjetit Cytochrome P450 (CYP450). Kështu erdhëm ne idenë që polimorfizmi AKR1D1 * 36 kontribuon në një rrezik të shtuar të rasteve të shpeshta kardiake dhe cerebrovaskulare gjatë terapisë me Clopidogrel.

Në studim janë përfshirë 198 raste të njëpasnjëshme të pacientëveme probleme kardiovaskulare të pranuar në klinikën tonë në një periudhë ndërmjet muajit tetor dhe dhjetor të vitit 2010. Tek të gjithë këta pacientëishte përcaktuar paraprakisht sëmundja kardiovaskulare, sëmundjet periferike (vaskulare) ose cerebrovaskulare që kërkojnë terapi anti-inflamatore. Të gjithë këta pacientë të cilët ishim duke I ndjekur apo monitoruar ishin duke përdorur terapi me Clopidogrel.

Pacientët i ndoqëm deri në tetor të vitit 2015. Pika kryesore e parë ishte shenja e parë klinike e MACCE (rastet negative më të shpeshta kardiake dhe cerebrovaskulare): vdekja, infarkti i miokardit, tromboza e stentit, goditja në tru, shtrimi në spital për shkak të anginës së paqëndrueshme, ataksia tranzitore ishemike, insult cerebrovaskular (CVI).

Analiza gjenetike e polimorfizmave AKR1D1 dhe CYP2C19 u krye në Qendrën për analizat biomolekulare dhe farmaceutike në Fakultetin e Farmaceutik në “Sv. Kiril i Metodij ”, Shkup, Republika e Maqedonisë.

Në studimin tonë kemi përdorur modelin Cox Proportional Hazards I cili konfirmoi faktorët e mëposhtëm të rrezikut MACCE, treguar në Tabelën 1:

1. AKR1D1 * 36 alele , HR = 2.36; [95% CI, 1.34 to18
2. Intervenimet e mëparshme perkutane (PCI) – ( HR = 2.78; [95%CI, 1.34 to78)
3. Historia e infarktit miokardit , HR = 2.62; [95%CI, 1.48 to64]
4. CYPC19 * 2 alele , HR = 2.33; [95%CI, 1.33 to 4.06].

Table 1. Cox proportional hazards model

Variable	β	Z	HR	CI95%	P-value
Age	-0.509	0.405	0.600767	0.271641 to 1.32867	0.208
Gender	-0.305	0.315	0.73749	0.397642 to 1.36779	0.334
AKR1D1*36	1.002	0.309	2.724017	1.487638 to 4.987952	0.001
CYP2C19*2	0.972	0.310	2.643442	1.43801 to 4.859344	0.002
Previous MI	1.285	0.350	3.614381	1.821858 to 7.170567	< 0.001
Previous stroke	0.959	0.649	2.609502	0.731459 to 9.309477	0.139
Diabetes	0.266	0.300	1.304892	0.724385 to 2.350606	0.376
Previous PCI	1.053	0.437	2.866912	1.218022 to 6.747977	0.016
Previous other surgical procedure(s)	0.692	0.427	1.997432	0.86526 to 4.611025	0.105
Cardiac Procedures before 2010	0.0128	0.379	1.012882	0.482123 to 2.127941	0.973

 

1). Bartësit e polimorfizmit AKR1D1 * 36 kanë një rrezik dukshëm më të madh për të përjetuar MACCE gjatë periudhës që vijon (Hazard Ratio, 2,193 [95% CI 1.091 deri 4.406], str = 0.0155)

2) Bartësit e polimorfizmit CYPC19 * 2 kanë një rrezik dukshëm më të lartë për të përjetuar MACCE gjatë periudhës në vijim (Hazard ratio, 2.268 [95% CI 1.147 deri 6.02], p = 0.0064)

Në këtë studim kemi vërtetuar dhe konkluduar se AKR1D1 * 36 (rs1872930) është e lidhur në mënyrë të pavarur me një rrezik më të lartë të MACCE tek pacientët me terapi anti-inflamatore.

Si duhet vepruar?

Dr. Ugurov: Pikërisht për këtë arsye ekzistojnë udhëzime të nivelit botëror të cilat sugjerojnë që para fillimit të terapisë me CLOPIDOGREL, pacienti duhet të bëjë një analizë farmakogjenetike të ndjeshmërisë së ilaçit. Ky test bëhet vetëm një herë në jetë, por do të thotë shumë në marrjen e vendimit të duhur përsa i përket terapisë efektive.

Prandaj, apelojmë për të gjithë ata pacientë të cilët marin terapi me CLOPIDOGREL që të bëjnë këtë test. Ajo çfarë ështlë e nevojshme për kryerjen e këtij testi është gjaku i plotë i marrë nga vena, dhe rezultatet merren pas një dite pune.