Меѓународно признание за ZMC за научните истражувања поврзани со најчестите несакани кардијални и цереброваскуларни состојби кај пациентите и лекот Клопидогрел

ноември 11,2019

На 21.10.2019 година, Zan Mitrev Clinic доби нова публикација на тема The AKR1D1*36 (rs1872930) Allelic Variant Is Independently Associated With Clopidogrel Treatment Outcome.

Ова наше оригинално дело е објавено во престижниот Dove Press Journal: Pharmacogenomics and Personalized Medicine.  Овaa студија беше прифатена и презентирана од страна на тимот на Zan Mitrev Clinic на Меѓународниот конгрес организиран од Европското здружение на кардиолози, ESC European Society of Cardiology, кој оваа година се одржа во Париз. Тимот што го подготви овој труд беше составен од доктор Петар Угуров, кој учествувше како клинички доктор, д-р Родни Росалија, одговорен за научно истражувачка работа во Zan Mitrev Clinic, и доцент д-р Александра Капедановска Несторовска од Фармацевтскиот факултет при Универзитет „Св. Кирил и Методиј“ од Скопје.

Доктор Петар Угуров одговара на неколку прашања поврзани со ова истражување спроведено во нашата клиника и важноста за неговата примена пред се кога се во прашање пациентите нивната безбедност, здравје и брзото и сигурно закрепнување.

 

Која беше целта за да се започне со истражување на ова поле и што е она што ја прави оваа студија толку специфична и значајна ?

Д-р. Угуров: Целта на нашата студија беше ретроспективно да се разгледа генетскиот полиморфизам кај пациенти со претходно пласирани коронарни стентови или периферни бајпаси, кои имаа индикација за примање на Клопидогрел и при тоа да се види поврзаноста на AKR1D1*36 полиморфизмот со инциденцата од најчестите несакани кардијални и цереброваскуларни настани кај пациентите кои користат Клопидогрел. Изработивме едно оригинално дело со кое што може да се гордееме и пред се, што е многу поважно,  би допринеле за збогатување на научната мисла, како и за подобрување на состојбата на пациентите и намалување на ризикот од MACCE или поточно од најчестите несакани кардијални и цереброваскуларни состојби кај пациентите.

CLOPIDOGREL претставува еден од најчесто употребуваните антиагрегантни лекови кој што има широка употреба за состојби како акутен коронарен синдром, инфаркт, поставување на стент, бајпас и слично, при што најновите истражувања покажуваат дека кај речиси 30% од пациентите кои го земаат има генетски предодредена резистентност – што во превод значи дека лекот воопшто не делува.

 

Како дојдовте до идеја за започнување на оваа студија?

Д-р. Угуров: Во март 2010, FDA (Американската администрација за храна и лекови) даде предупредување за Клопидогрелот:

– Предупредување за намалената ефикасност кај пациентите кои се лоши метаболизатори на Клопидогрелот. Тоа значи дека лошите метаболизатори ефикасно не го конвертираат Клопидогрелот во неговата активна форма во телото.

Според истражувањата направени во нашата клиника, кај пациенти со вграден стент на пример, ризикот за запушување на истиот е 8 пати поголем доколку пациентот зема CLOPIDOGREL – а истиот не му делува.

Тоа беше доволно добра причина за размислување и откривање на начин на кој што можеме да му помогнеме на пациентите, а со тоа да ги заштитиме од новонастанати несакани кардијални или цереброваскуларни болести.

Со отворањето на генетската лабораторија во ZMC веќе ни се отвори и можноста за испитувања и разбирање на проблемот кај овие пациенти, кои се на одредена антиагрегантна терапија, а при тоа самите лекови не му делуваат и за жал неможеле претходно да се испитат генетска сензитивноста кон нив.

Дали ќе може да ни кажете нешто повеќе за студијата?

Д-р. Угуров: Со започнување на генетските испитувања кај пациентите кои што се на антиагрегантна терапија со Клопидогрел се виде дека генетскиот полиморфизам на ензимот CYP2C19 е една од можните механизми за намален антиагрегантен ефект на Клопидогрелот.

Како и да е, познатиот полиморфизам CYP2C19 не дава целосен одговор за сите забележани меѓуиндивидуални разлики и фенотипови поврзани со клопидогрелот. Како резултат на тоа претпоставивме дека и други (генетски) фактори на ризик се вклучени.

Неодамнешните студии упатуваат на претпоставка за улогата на AKR1D1 генот 10–12 како транс-генетски регулатор на мрежата Cytochrome P450 (CYP450). Оттука, започна и идејата дека полиморфизмот AKR1D1 * 36 придонесува за зголемени ризик од чести несакани кардијални и цереброваскуларни настани за време на терапијата со Клопидогрел.

Во студијата вклучени се 198 последователни случаи на кардиоваскуларни пациенти примени на нашата клиника во периодот помеѓу октомври и декември 2010 година. Кај сите овие пациенти беа утврдени претходни кардиоваскуларни, периферни ( васкуларни ) или цереброваскуларни заболувања за кои е потребна антиагрегантна терапија. Сите овие пациенти кои што ги следевме веќе беа на терапија со клопидогрел.

Пациентите последователно беа следени до октомври 2015 година. Примарната крајна точка беше првиот клинички знак на MACCE ( најчестите несакани кардијални и цереброваскуларни настани): смрт, инфаркт на миокардот, тромбоза на стент, мозочен удар, хоспитализација поради нестабилна ангина, транзиторна исхемична атака, цереброваскуларен инсулт (CVI).

Генетското испитување на полиморфизмите AKR1D1 и CYP2C19 беше извршено во Центарот за биомолекуларна и фармацевтска анализа, на Фармацевтскиот Факултет при Универзитет „Св. Кирил и Методиј“, Скопје, Република Македонија.

Во нашата студија го користевме  Cox Proportional Hazards Model-от кој што ги потврди следниве фактори на ризик за MACCE, прикажани во Табела бр.1:

1. AKR1D1 * 36 алел , HR = 2.36; [95% CI, 1.34 to 4.18]
   2. претходни перкутани интервенции (ПЦИ) – ( HR = 2.78; [95%CI, 1.34 to 5.78)
   3. историја на миокарден инфаркт , HR = 2.62; [95%CI, 1.48 to 4.64]
   4. CYPC19 * 2 алел , HR = 2.33; [95%CI, 1.33 to 4.06].Table 1. Cox proportional hazards model


1). Носителите на полиморфизмот AKR1D1 * 36 имаат значително поголем ризик да доживеат MACCE за време на периодот што следи ( Hazard Ratio, 2,193 [95% CI 1.091 до 4.406], стр = 0.0155)

2) Носителите на полиморфизмот CYPC19 * 2 имаат значителен поголем ризик да доживеат MACCE за време на периодот што следи, ( Hazard ratio, 2.268 [95% CI 1,147 до 6.02], p = 0.0064)



Во ова студија докажавме и заклучивме дека AKR1D1 * 36 (rs1872930) е независно поврзана со поголем ризик за MACCE кај пациентите со антиагрегантна терапија

Што треба да се направи?

Д-р. Угуров: Токму поради сето ова постојат светски водичи коишто укажуваат дека пред да се започне терапија со CLOPIDOGREL, пациентот задолжително треба да направи фармакогенетска анализа за сензитивност на лекот. Ваквиот тест се прави еднаш во животот, но значи многу во носењето на правилна одлука за ефикасна терапија.

Затоа, апелираме до сите кои се на терапија со CLOPIDOGRELда го направат овој тест. Сè што е потребно е полна венска крв, а резултатите се добиваат за еден работен ден.